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抵抗疼痛新篇章—几无副作用的止痛药

发布时间:  分类:新闻动态  浏览次数: 2744

 

 
人类已经抵抗疼痛多时,形形色色的止痛药相继粉墨登场。这次给大家介绍的是一种全新结构、几乎没有副作用的止痛药研究。
 
在美国,因阿片类药物服用过量而致死的人数逐年升高。根据疾病控制与预防中心(the Centers for Disease Control and Prevention)的数据,2014年有28000美国人死于麻醉剂过量,是1999年的四倍,而这之中超过一半的死亡跟处方药有关。最近还有研究表明阿片类药物甚至会加剧慢性疼痛。事态已经引起了美国政府的注意:2016年2月,奥巴马总统计划投入11亿美金支持新的阿片类成瘾治疗研究;7月,国会通过了综合成瘾与恢复法案,有10亿美金用于遏制阿片类滥用和戒除治疗。尽管如此,现代医学仍然必须仰仗这些阿片类药物对抗疼痛。
 
最近,斯坦福大学医学院Brian K. Kobilka教授、加州大学旧金山分校(UCSF)Brian K. Shoichet教授、北卡罗来纳大学教堂山分校医学院Bryan L. Roth教授和德国埃尔朗根-纽伦堡大学Peter Gmeiner教授等人组成的国际团队在Nature报道了一种新型阿片类止痛药,既能有效止痛还能避免目前常用止痛药的副作用。
 
研究者们基于大脑“吗啡受体”的蛋白质晶体结构,定制了一款新型止痛药。小鼠实验表明它的药效与吗啡类似,但没有其他阿片类药物的致命副作用:影响呼吸系统而致命或引起便秘。在实验室测试中,该新药不会导致多巴胺驱动的成瘾,或小鼠的觅药行为。
 
Shoichet教授指出,“吗啡改变了医学,现在我们能做很多医疗手术,要归功于吗啡控制了疼痛。但显然,这类药物太危险,人们已经耗费了数十年寻找代替品。
 
大部分药物研发都是从吗啡这样成功的药物开始,通过改变一些结构努力避免副作用,同时保留活性。但新研究完全摒弃了这种方法,采用了更为激进的策略。Shoichet说,“我们不想仅仅对一些已有化合物进行修饰,我们要做全新的化学,然后产生全新的生物活性。”
 
这项工作成功的关键是μ-阿片受体的蛋白质晶体结构,它由本文通讯作者之一、2012年诺贝尔奖金得主Brian Kobilka教授等人解析。
 
有蛋白结构在手,Shoichet团队便能利用计算机分子对接技术来筛选分子,这项技术的先驱是UCSF药学院的荣誉退休教授Tack Kuntz,他目前是Shoichet的技术顾问。两周时间内,研究者粗略进行了4万亿次虚拟实验,让数百万分子变化不同角度和构象,找出能够匹配受体口袋的分子。同时,他们要去掉那些能够激活β-抑制蛋白的分子,该蛋白与阿片类药物呼吸抑制和引起便秘的副作用有关。
 
最终,研究团队得到了23个候选分子。研究者实际测试了这23个分子的活性,挑选出活性最好的一个(IC50 =2.5 μM)继续做结构优化,德国药物化学家Peter Gmeiner最终将其活性提高1000倍,得到分子PZM21(IC50 = 1 nM),而该分子结构上与现有的阿片类药物一点关系都没有。
 
负责药物测试的Roth表示,“我们实验室在小鼠身上重复测试PZM21的活性,我为这个分子的潜在药用价值感到兴奋!”
 
此外,PZM21基本只会影响大脑中的阿片受体,而对脊髓疼痛反射的阿片受体没有作用。别的阿片类药物都做不到这一点,Shoichet认为这一点“很新、很妙、很酷”。
 
进一步的行为学实验证明这种新药对小鼠没有成瘾性。更重要的是,它不会像其他阿片类药物一样触发大脑中的多巴胺系统。更有趣的是,试药的小鼠不会留恋吃药的地点,放在人类身上,这叫觅药行为。
 
虽然PZM21目前看来如此完美,Shoichet仍然保持严谨,他认为还需要更多动物实验和人体实验才能证明它确实没有成瘾性。
 
Kobilka指出这项工作是跨学科跨领域合作的典范,它融合了蛋白质结构解析、计算机药物筛选、药物化学、临床前测试,甚至还有一点直觉。
 
Shoichet也承认,大家的努力缺一不可。没有Kobilka的蛋白结构、Shoichet的计算机模拟、Roth的药学测试或Gmeiner的高超合成技巧,这项工作便无从谈起。
 
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